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　　随着生齿老龄化的到来，朽迈相关疾病的高发正成为全球配合面临的康健挑战。延缓朽迈，增强朽迈组织活力和功效维持，进而增进晚年康健是亟待解决的天下性科学难题。细胞朽迈（cellular senescence）是器官朽迈以致机体功效退行的实质特征和内在驱动力，也为晚年慢病提供了机制框架和干预思绪。怎样延缓甚至逆转细胞朽迈，已成为生命科学领域最前沿的科学问题之一。

　　细胞重生（cellular rejuvenation）是指通过干预手段实现朽迈细胞年轻化、重现细胞活力的历程。通过重塑表观遗传和基因表达程序使细胞“返老还童”，是延缓朽迈、防治朽迈相关疾病的主要要领和战略之一，这使得该领域迅速成为全球科学家关注的焦点。现在，基于Yamanaka重编程因子OSKM的部分重编程手艺已经成为实现器官和细胞重生的主要路径，病毒载体介导的重编程因子“疗法”在模式动物中显示出延缓器官退变的潜力。然而，基于重编程因子的细胞重生计划不可阻止地保存擦除成体细胞分解状态、改变初始“细胞身份”（cell identity）、诱发肿瘤等危害。这些在一定水平上限制了重编程手艺在朽迈干预中的临床应用远景。因此，领域内亟需发明自力于重编程因子的全新细胞重生因子，并据此生长更为清静、高效的朽迈干预战略。

　　10月12日，ibet（国家生物信息中心）张维绮课题组、任捷课题组和ibet动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组相助在Cell Stem Cell在线揭晓了题为Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究论文。该研究首次通过基于人世充质前体细胞（human mesenchymal precursor cell, hMPC）的全基因组基因增强（Gain-of-function）筛选，判断出一系列促重生因子（rejuvenation factor），其中转录因子SOX5为筛选名单中全新、强效的重生因子，它可通过靶向激活HMGB2的表达来重塑朽迈细胞，重启细胞活力。更为主要的是，基于SOX5过表达的“基因疗法”可以延缓小鼠枢纽朽迈，增进枢纽软骨再生并改善骨枢纽炎症状。这为人类朽迈相关疾病的防治提供了新的研究偏向。

　　研究职员基于团队前期建设的人世充质前体细胞朽迈研究系统，使用CRISPR激活（CRISPR activation, CRISPRa）工具介导的基因功效增强筛选手艺，对全基因组规模内的两万多个卵白编码基因举行了周全排查，首次系统判断人世充质前体细胞的重生因子合集。通过对排名前线的强效重生因子开展自力功效剖析，研究职员证实了这些因子的激活均可延缓人世充质前体细胞朽迈，提醒这个重生因子合集是一个值得挖掘的基因资源库。其中，转录因子SOX5与Yamanaka重编程因子SOX2属统一卵白家族，且体现出显著的促细胞年轻化能力，因而成为研究团队关注的焦点。

　　接下来，研究团队通过多种手艺手段、团结多种心理与病理性人类细胞朽迈模子，证实SOX5可在不改变细胞身份的条件下增进人类细胞重生。为进一步探讨重生背后的分子机制，研究职员通过表观和转录组学手艺团结剖析SOX5的作用靶点，发明SOX5可作为转录激活因子团结于朽迈抑制基因HMGB2增强子区域，从而激活HMGB2的表达，启动了细胞年轻化历程。与之相对，抑制SOX5或HMGB2表达会加速细胞朽迈。由此，研究团队展现了SOX5-HMGB2轴或可作为干预人类细胞朽迈的要害靶标。

　　随后，研究职员通过在晚年小鼠枢纽给予SOX5基因治疗验证其潜在应用价值。效果显示SOX5基因治疗可有用延缓枢纽细胞朽迈，抑制骨赘和滑膜增生，降低枢纽腔炎症水平并增进软骨再生。行为学实验进一步支持了上述效果，即治疗组动物的肢体抓力显著提升。进一步，研究团队平行较量了SOX5基因治疗和Yamanaka四因子OSKM基因治疗在延缓骨枢纽炎方面的效果。两种处置惩罚在多项枢纽朽迈的评价指标上效果相当，但由于SOX5单因子治疗不会引起细胞身份的改变，且SOX5单因子核酸编码序列较短，更容易在细胞中平衡表达，因而在恒久干预效果上可能具有更好的清静性和有用性。综上，基于SOX5的基因疗法或有望实现器官朽迈的干预，助力延伸康健寿命。

　　该研究是相助团队于2021年明确人类全基因组朽迈增进基因名录（Science Translational Medicine 2021）之后，针对人类基因组中朽迈抑制基因，首次系统筛选出SOX5等新型促重生因子。该研究加深了科学界对朽迈程序化理论的熟悉，展现了自力于重编程因子的全新细胞重生因子合集，并生长了逆转细胞和组织朽迈的新型战略。这些新的知识和手艺系统为剖析驱动朽迈的分子通路、建设人类器官朽迈及相关退行性疾病的临床诊断及干预手段提供了新的可能。

　　该研究由获得科技部、国家自然科学基金委、ibet和北京市等项目资助。

SOX5延缓人世充质前体细胞朽迈、；な嗯Α⒃鼋砉窃偕氖疽馔

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